前沿新模式药物（即高级疗法）是超越传统小分子治疗的创新方法，旨在更精准、更有效地靶向复杂疾病，尤其是那些传统上被认为“无药可用”的病症。根据BCG的《2024年新药模式报告》，新模式预计在制药和生物技术领域的管线价值中占1680亿美元，较2023年增长14%。分析师预测，到2029年，排名前10的药物中将有9种为新模式治疗。尽管抗体在后期临床前管线中占主导地位，但在早期阶段也显示出多种其他创新方法的潜力，比如更适合细胞内靶点的寡核苷酸治疗。

然而，寡核苷酸的开发面临独特的挑战，尤其是在临床前测试中的适应性问题。一个主要考量是体内测试的问题。由于人类与非人灵长类动物（NHP）之间的核酸碱基序列高度相似，后者被广泛用于研究，但代价高昂。尽管如此，NHP模型可能并不能准确预测人类反应，例如2006年TGN1412单克隆抗体的1期临床试验便说明了这一点。为了最大程度降低风险，确保对寡核苷酸的递送、安全性和有效性有充分信心成为研究的当务之急。

为此，临床前评估工具的现代化显得格外重要。新方法（NAM）如器官芯片（OOC）为克服这些开发挑战提供了可行的解决方案。随着2022年FDA现代化法案20的通过，监管机构也支持在适当情况下使用新方法替代动物试验来评估药物的安全性和有效性。接下来，本系列将探讨为何基于寡核苷酸的治疗日益受到关注，及其在ADMET（吸收、分布、代谢、排泄和毒理学）方面的挑战，以及OOC如何通过提供数据驱动的见解来帮助解决这些问题。

基于寡核苷酸的疗法涉及干扰特定RNA的短寡核苷酸序列，包括反义寡核苷酸（ASO）、RNA干扰（RNAi）、小干扰RNA（siRNA）、microRNA（miRNA）和适配体（aptamers）。对这类疗法的兴趣主要源于人类基因组的深入研究以及其与多种疾病的遗传联系。此外，与传统小分子药物相比，寡核苷酸药物的研发速度更快，准入门槛也较低。自1998年至2024年，至少18种基于寡核苷酸的疗法获得市场批准。

近年来通过递送系统的进步，寡核苷酸疗法获得了显著进展。例如，2016年获批的Patisiran（商品名Onpattro），通过脂质纳米颗粒（LNPs）将siRNA递送至肝脏以治疗转甲状腺素淀粉样变性（ATTR）。2019年，则利用GalNAc偶联技术靶向肝脏的Givosiran（商品名Givlaari）获批，治疗急性肝卟啉病。这一策略不仅提高了药效，减少了非靶向效应，也可能延长给药间隔，降低免疫原性。

随着研究的持续深入，基于GalNAc的疗法在遗传性疾病和代谢疾病领域展现出巨大潜力。例如，诺和诺德（NovoNordisk）在2021年收购了Dicerna，充分利用这一领域的潜力。诺和诺德的高管表示：“我的管线中相当大一部分是寡核苷酸类药物。”他们采用以人为本的方法来理解复杂的生物机制，以更有效地推动药物发现。

寡核苷酸类药物的ADMET挑战与这些观点密切相关。由于其独特性质，需要通过动物模型或计算模拟等方式开展前临床研究，而这些方法各有局限性。因此，基于OOC的创新方法应运而生，其通过整合特定器官的功能性组织，可为ADMET研究提供更加直观和相关的数据支持。

近期，FDA已认可肝芯片在小分子药物的代谢、蓄积及毒性测试方面优于传统方法。目前，制药和生物技术企业正在探索其在寡核苷酸疗法ADMET研究中的潜力。后续将通过与尊龙凯时合作的案例，展示OOC在这一领域的优势，从而更好地支持或证明人体或非人灵长类动物研究的成本合理性。

总结来看，OOC提供了一种新的解决方案，以应对传统临床前模型的局限性，同时帮助推动更有潜力的候选药物进入后续试验阶段。借助这种前沿技术，生物制药行业正朝着更加以人为中心的研发方向迈进。