在蛋白质修饰的神秘领域，2004年被发现的新型类泛素化修饰——犹素修饰（UFMylation），正在逐渐揭示其在免疫调控中的重要作用。近期，广东医科大学基础医学院的周军智课题组在《Clinical and Translational Medicine》（中科院1区，IF=79）上发表了具有里程碑意义的综述，系统阐述了犹素系统如何通过精确调控免疫反应，成为细胞稳态与疾病发生之间的关键纽带，为肿瘤和感染性疾病的治疗提供了新的靶点思路。

一、犹素系统：从分子机制到生命调控网络

作为真核生物中高度保守的修饰系统，犹素系统由犹素分子（UFM1）、三级酶联反应组件（E1激活酶UBA5、E2结合酶UFC1、E3连接酶UFL1）、去修饰酶（UFSP1/2）及衔接蛋白（DDRGK1、C53）构成。其核心功能在于通过可逆的赖氨酸修饰，准确调控靶蛋白的活性。成熟的UFM1在UBA5/UFC1/UFL1的催化下，与底物形成共价结合，完成其功能后由UFSP1/2去除，形成动态平衡。这一过程深度参与内质网稳态、基因组稳定性和细胞周期等基本生命活动，其失调与髋关节发育不良、婴儿脑病和小头畸形等神经发育疾病密切相关。

二、犹素化在免疫防御中的双重角色

在抗病毒防御中，犹素系统展现出“双刃剑”效应。例如，在HSV-1感染时，UFL1与STING蛋白结合，抑制其泛素化降解，强化抗病毒信号；而面对SenV感染时，UFL1联合14-3-3ε蛋白促进RIG-I通路的激活，加速干扰素的产生。但是，EB病毒的BILF1蛋白劫持了犹素系统，诱导MAVS蛋白的犹素化并靶向溶酶体降解，以实现免疫逃逸。在炎症调控中，犹素系统通过抑制LPS或IFN-γ介导的巨噬细胞活化，减少IL-6和TNF-α等促炎因子的释放，避免过度的免疫损伤。

三、犹素系统在肿瘤免疫中的作用

在肿瘤免疫领域，犹素系统通过PD-1/PD-L1通路发挥双向调节作用：UFL1促进PD-L1的犹素化，加速其泛素化降解，从而增强抗肿瘤免疫；同时修饰PD-1，抑制其降解并削弱CD8+ T细胞活性。这种矛盾性为开发“犹素修饰调节剂与免疫检查点抑制剂”的联合疗法提供了理论基础。例如，UFSP2抑制剂与PD-1抗体联用，可显著抑制乳腺癌的生长。针对体液免疫，衔接蛋白UFBP1通过抑制PERK通路，保障浆细胞的发育及抗体分泌，缺失将导致抗体生产障碍。

四、犹素系统的未来研究方向

犹素系统还在内分泌与免疫的交互中发挥桥梁作用，维持应激反应的平衡，增强雌激素受体的稳定性，并影响与生殖相关的免疫反应。在胰腺中高表达的犹素分子能够保护胰岛β细胞抵御内质网应激诱导的凋亡，揭示其在代谢性疾病中的潜在作用。该综述首次整合了犹素系统在免疫调控中的多维作用，尤其强调其在肿瘤免疫逃逸、病毒感染策略及自身免疫疾病中的重要功能。

值得注意的是，犹素修饰酶（如UFL1、UFSP2）的特异性干预有望成为打破肿瘤免疫抑制微环境、增强抗病毒免疫应答的新突破口。周军智团队指出，针对犹素系统的小分子抑制剂（如Compound 8）已进入临床前研究，未来有望与现有疗法结合，探索其协同效应，为精准医疗开辟新道路。

周军智博士作为广东医科大学的高层次人才，长期专注于新型蛋白翻译后修饰与肿瘤微环境的研究。其团队在国际期刊上发表了多篇论文，揭示犹素修饰在肿瘤转移和干细胞衰老等领域的调控机制，目前正主持多个国家自然科学基金等项目，致力于解码犹素系统的临床应用潜力。

从基础的分子机制到复杂的疾病网络，犹素系统的免疫调控密码正在逐渐被破解。这一新兴领域不仅改变了我们对蛋白质修饰与免疫相互作用的理解，预示着以犹素修饰为靶点的精准治疗时代即将到来。在基础研究与转化医学深度融合的背景下，这一“免疫新枢纽”有望成为未来疾病治疗的关键。

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