与许多其他癌症相比，肝癌，特别是肝细胞癌（HCC）的发病率更高。由于早期HCC通常表现为无症状，大多数患者在确诊时已进入晚期。因此，现阶段亟需有效的早期监测策略来应对肝细胞癌的威胁。在这种背景下，发现与HCC相关的前诊断生物标志物显得尤为重要。

2024年8月，美国布莱根妇女医院的研究团队在《Journal of the National Cancer Institute》上发布了题为“Pre-diagnostic plasma proteomics profile for hepatocellular carcinoma”的研究报告。他们利用SomaScan平台对108名HCC患者及健康对照者的血浆蛋白进行了目标高通量检测，识别出56种作为潜在肝细胞癌生物标志物的蛋白质，并基于四种蛋白建立了一个预测模型，展现出了较高的预测性能。

研究材料

本研究采用了来自护士健康研究（NHS）和卫生专业人员随访研究（HPFS）队列的54对HCC患者及基线匹配的无肝病对照者的血浆，以及英国生物样本库制药蛋白组学项目（UKB-PPP）的验证队列血浆样本。

技术路线

技术路线主要分为以下四个步骤：

1. 识别与HCC相关的前诊断差异表达蛋白。
2. 对HCC和健康对照患者的前诊断失调蛋白进行系统生物学分析。
3. 通过ELISA对选定的蛋白质进行验证。
4. 通过Olink对选定蛋白进行独立验证。

研究结果

1. 鉴定差异表达的诊断蛋白

在NHS/HPFS队列中，通过SomaScan分析1305种蛋白，发现121种蛋白在HCC组与非HCC组之间存在显著差异。然而，由于样本量的限制，这些蛋白在使用假发现率（FDR）校正后未能保持显著性。在这121种蛋白中，56种在HCC患者中表现为上调。

2. 系统生物学分析诊断前失调蛋白

作者对56种与HCC发生相关的蛋白进行IPA分析，发现这些蛋白在统计学上显著关联到炎症过程、免疫功能及细胞活力等生物学功能。利用STRING数据库进行的蛋白质-蛋白质相互作用分析显示，这些蛋白质涉及到蛋白质水解、粘附、血管功能和代谢等网络。主要的上游调节因子为炎症和免疫调节因子，如TNF、TGFβ1、IL1和MYD88等。

3. 通过免疫测定验证并构建标志物模型

通过ELISA对选定的四种蛋白（CHI3L1、GDF15、SELE和IL1RN）进行验证。结果显示，SomaScan与ELISA之间的Spearman相关系数介于0.67至0.85，表明两者之间有中高相关性。逻辑回归模型的AUC达到了0.83，高于传统基础模型的0.67，并在纳入四种蛋白后的AUC提升至0.87，灵敏度为0.76，特异度为0.85。

4. 使用Olink对独立队列进行验证

在UKB-PPP队列中，Olink验证结果显示上述四种蛋白与HCC呈正相关。在纳入四种蛋白后的逻辑回归模型中，AUC达到了0.88，灵敏度为0.80，特异度为0.88。此外，在该队列的62例肝硬化患者中，5名患者在随访期间发展成HCC，与非HCC参与者相比，HCC发展的肝硬化患者CHI3L1（P=0.004）和GDF15（P=0.047）水平较高。

小结

本研究利用SomaScan高通量靶向蛋白质组学技术，筛选出56种与HCC发展相关的血浆蛋白。其中，四种与癌症相关的已知蛋白经过ELISA和Olink验证被认为是HCC的早期预测标志物，可显著提高现有经典模型的预测能力。

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